Dissertation
Der Einfluss von Nikotin auf den Schlaf
Weitere Titel
Effects of nicotine upon sleep : consumption, withdrawal and replacement therapy [englisch]
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Erschienen in
Bibliographische Angaben
URN:
urn:nbn:de:bsz:25-opus-63028
Sprache:
deutsch
Technik / Medizin und Gesundheit
Erscheinungsjahr: 2008
Abstract
-
deutsch
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englisch
Einleitung
In der folgenden Arbeit werden die Ergebnisse einer Literaturrecherche im Rahmen einer deskriptiven Übersicht zu den Wirkungen von Nikotin auf den Schlaf präsentiert.
Zahlreiche Untersuchungen in den letzten Jahrzehnten bewiesen, dass das Zigarettenrauchen zu schweren kardiovaskulären, zerebrovaskulären und respiratorischen Erkrankungen führt. Über diese Effekte hinaus gibt es zunehmend Hinweise, dass das Zigarettenrauchen die Morbidität auch dadurch erhöht, dass dabei der Schlaf nachteilig beeinflusst wird.
Schlafstörungen sind von Rauchern häufig beschriebene Symptome hauptsächlich während des Nikotinentzuges. Schlafstörungen und die resultierende Tagesmüdigkeit stellen eine häufige Ursache einer erfolglosen Nikotinabstinenz dar.
Ziel dieser Arbeit ist es, eine systematische Übersicht und kritische Bewertung derjenigen wissenschaftlichen Untersuchungen zu geben, welche die Auswirkungen des Nikotins und des Nikotinentzuges auf den Schlaf bzw. die Auswirkungen von Schlafstörungen auf den Nikotinkonsum untersuchten. Die Grundlage dieser Übersicht bildet eine systematische Literaturrecherche, die alle derzeit in den ausgewählten Literaturdatenbanken aufgeführten wissenschaftlichen Arbeiten einbezieht.
Hauptbefunde und klinische Relevanz
Nikotinkonsum
Es konnte gezeigt werden, dass in der Schlafqualität von Rauchern und Nicht-Rauchern Unterschiede bestehen. In den subjektiven Berichten dominieren hauptsächlich die Insomniesymptome, wie das Gefühl von nicht-erholsamem Schlaf und die daraus resultierenden Folgen, wie erhöhte Tagesschläfrigkeit [Wetter et al., 1994; Phillips et al., 1995]. Weiterhin konnte durch longitudinale Studien bewiesen werden, dass unter Nikotinkonsumenten nicht nur eine höhere Prävalenz von Insomnie besteht, sondern dass Rauchen auch für die Entwicklung von gestörtem Schlafverhalten ein wesentlicher Prädiktor ist [Wetter et al., 1994; Patten et al., 2000]. Zudem ist es zu bemerken, dass Rauchen oft eine eher ungesunde Lebensführung nach sich zieht, wie häufigerer Alkohol- und Kaffeekonsum. Dieses Verhalten beeinträchtigt den Schlaf zusätzlich.
Polysomnographische Untersuchungen konnten die Beeinträchtigung der subjektiven Schlafqualität von Rauchern objektivieren. In der Arbeit von Soldatos et al., (1980) wurde gezeigt, dass Raucher weniger Gesamtschlafzeit und eine längere Einschlaflatenz haben. Die Studie von Soldatos et al. (1980) wurde an 100 Probanden in kontrollierter Umgebung randomisiert durchgeführt und ist deswegen methodisch hochwertig. In der Studie von Zhang et al., (2006) wurde bei Rauchern mittels Home-Polysomnographie eine Verschiebung der Tiefschlafstadien in Richtung leichterer Schlafphasen gezeigt. Die Einschlaflatenz war auch hier signifikant verlängert. Weiterhin weist der Befund, dass sich der Schlaf zwischen ehemaligen Rauchern und Nicht-Rauchern nicht unterschied, darauf hin, dass der Schlaf sich nach Absetzen des Nikotinkonsums normalisiert. Diese Studie ist wegen der hohen Teilnehmerzahl (n=6400) besonders repräsentativ. Zu bemerken ist, dass keine der polysomnographischen Studien die Schlaffragmentierung durch Arousals thematisierte, welche für eine Beeinträchtigung der subjektiven Schlafqualität verantwortlich ist. Eine weitere Studie von Zhang et al., (2007) zeigte in der Spektralanalyse der PSG von Rauchern eine Zunahme der Alpha-Frequenzen und Abnahme der Delta-Frequenzen. Dieser Befund, die verlängerte Einschlaflatenz und die Abnahme der Tiefschlafphasen, spricht für die subjektiv beschriebenen Schlafstörungen. Dementsprechend erklären die PSG-Studien das subjektive Empfinden der Probanden.
Nikotinentzug
Dass Schlafstörungen während der Entzugsperiode ein wichtiges Symptom darstellen, lässt sich schon dadurch vermuten, dass Insomnie als neues Entzugssymptom in der DSM IV-Klassifikation
(1996) zusätzlich einbezogen wurde. Die für die Evaluation der subjektiven Entzugssymptomatik dargestellten Studien von Hatsukami et al., Cummings et al. und Shiffman et al. zeigen eindeutig, dass Schlafstörungen als prominente Symptome des Nikotinentzugs gelten. In den Studien wurde sehr häufig über eine verlängerte Wachzeit während der Nacht v.a. wegen öfteren Aufwachens und verlängerter Einschlafzeit berichtet. Es wurde gezeigt, dass die Ausprägung der Symptomatik in linearem Zusammenhang mit der Stärke der Nikotinsucht steht [Cummings et al., 1985]. Eine wichtige Feststellung war, dass Schlafstörungen im Gegensatz zu anderen Entzugssymptomen über Wochen anhalten. Dies wurde von Cummings über 3 Wochen und bei Jorenby et al., (1996) über 5 Wochen der Entzugsphase beschrieben. Die langanhaltenden Schlafstörungen tragen bei zur Entzugssymptomatik, indem sie auch zur Tagesmüdigkeit und zur Abnahme der Konzentrationsfähigkeit führen. Inwiefern jedoch Schlafstörungen zu einem frühen Rückfall führen, geht aus den Studien nicht genau hervor. Es liegen keine Analysen zur Rückfallsrate bei Probanden mit Insomnie- und ohne Insomnie-Beschwerden in der Entzugsphase vor. Es ist fraglich, inwiefern die einzelnen Symptome aus dem Symptomkomplex des Nikotinentzugs alleinig zu betrachten sind. Shiffman et al., (1995) zeigten mittels psychomotorischen Tests, dass Dauer-Raucher bessere Ergebnisse erzielen als nur Gelegenheits-Raucher. Dies ist durch die zentralnervös stimulierende Wirkung von Nikotin zu erklären. Während des Entzugs kommt es zu einem relativen Mangel dieses positiven Stimulus, also zu einer Abnahme der psychotropen Aktivierung.
Zur weiteren Bestimmung des Ausmaßes der Schlafstörungen und ihrer Rolle in der Entzugsphase sind die polysomnographische Studien maßgebend.
In den polysomnographischen Studien während des Nikotinentzugs wurde bei Kales et al., (1970) eine signifikante Erhöhung von REM-Schlaf gefunden. Der vermehrte REM-Schlaf ging mit gesteigerter Traumintensität einher. Leider werden die weiteren Schlafparameter in der Studie nicht erwähnt. Subjektive Angaben zur Schlafqualität fehlen ebenfalls, um den Schluss zu ziehen, dass die gesteigerte REM-Aktivität möglicherweise subjektiv als gestörter Schlaf von den Probanden empfunden wurde. Soldatos et al. (1980) berichtet ebenfalls über eine geringe, nicht signifikante Zunahme des REM-Anteils am Gesamtschlaf in der subakuten Entzugsphase sowie über eine Abnahme der Einschlaflatenz. Die Auswertung der PSG-Ergebnisse erfolgte nach der Rechtschaffen-Kales Skala. Demnach wird ein Arousal als EEG-Änderung über eine Dauer ab 15 Sekunden definiert. Nach dieser Definition gab es keine Änderungen in der Anzahl von Arousals. Bei Prosise et al., (1994) wurden keine Änderungen der Schlafstadien in der akuten Entzugsphase festgestellt. Es zeigte sich eine signifikante Zunahme der relativen Arousals und ein gesteigerter Schlafstadienwechsel. In dieser Studie wurden relative Arousals als EEG-Wechsel vom Schlaf ins Wachen, in Alpha-Frequenz oder Bewegung ohne Rücksicht auf die Dauer definiert. Gleichzeitig waren die Arousals, als EEG-Wechsel in Alpha-Frequenz ab 5 Sekunden definiert, im Entzug nicht verändert. In der gleichen Studie wurde die gesteigerte Einschlafbereitschaft im MSLT-Test erfasst, welche auf eine erhöhte Tagesschläfrigkeit hinweist.
Die Teilnehmeranzahl dieser Studien war gering. Die Studien zeigen keine homogenen Ergebnisse. Bei Soldatos deutet die Abnahme der Einschlaflatenz auf eine Besserung der objektiven Schlafqualität hin. Es ist fraglich, inwiefern die bei Prosise et al., (1994) beschriebene PSG-Änderungen allein für die erhöhte Tagesschläfrigkeit verantwortlich sind. Vermehrte Arousals beim akuten Entzug wurden in den Vergleichsstudien von Wetter et al., (1995), (1999) in der Placebo-Gruppe und in der Studie von Staner et al., (2006) bei den Baseline-Messsungen beschrieben und bieten dadurch einen objektiven Beweis für die subjektiv angegebene Schlafstörungen.
Nikotinersatztherapien
Im Hinblick auf die Nikotinersatztherapien ist das Ziel der Arbeit zu evaluieren, ob der Nikotinersatz in der Entzugsphase die Schlafstörungen der Patienten lindert oder die Schlafqualität durch die nächtliche Nikotinzufuhr sogar zusätzlich beeinträchtigt.
Bei den Nikotinersatztherapien konnte das nikotinhaltige Kaugummi die subjektiven Insomnie-Beschwerden nicht suffizient lindern [Hughes et al., 1984; Gross et al.,1989]. Deswegen wird hier auf diese Applikationsform nicht näher eingegangen.
Es ist wichtig, sich die Ergebnisse der zwei Studien, in denen Nikotinpflaster an Nicht-Rauchern appliziert wurden, vor Augen zu halten [Gillin et al., 1994; Davila et al., 1994]. Beide beschreiben eine signifikante Abnahme der REM-Zeit. Bei Gillin et al. (1994) zeigte sich zusätzlich eine erhöhte NREM-2 und ein früheres Aufwachen am Morgen. Bei Davila et al., (1994) waren die weiteren Schlafstadien unverändert. Der Gesamtschlaf nahm jedoch durch Verlängerung der Einschlaflatenz signifikant ab. Bei Gillin et al., wurde in der Folgenacht nach der akuten Nikotinzufuhr ein Rebound-Effekt festgestellt: eine Zunahme von REM-Dauer und REM-Prozent im Vergleich zu Baseline und weiterhin eine Normalisierung der Schlafdauer. Der Befund, dass die Schlafstadien nach akuter Nikotingabe in der Folgenacht kompensatorisch eine Änderung in die umgekehrte Richtung zeigten, lässt vermuten, dass die Schlafstadien sich nach chronischem Nikotinkonsum in der Entzugsphase auch allmählich normalisieren.
Untersuchungen, die die Nebenwirkung von Nikotinpflastern mit Placebo verglichen, zeigen abweichende Ergebnisse. In der Studie von Imperial Cancer Research Fund General Practise Research Group, (1993) gaben 20,4% der Nikotin-Gruppe und 7,5% der Placebo-Gruppe Schlafstörungen als Nebenwirkung der Pflastertherapie an. In der Studie von Gourlay et al., (1995) wurde von 24% der Probanden mit Nikotinpflaster und von 13,3% Probanden mit Placebo-Pflaster über Schlafstörungen als Nebenwirkung berichtet. Zu diesen Studien ist zu bemerken, dass das Rauchen nicht als Ausschlusskriterium galt. Zusätzlich wurden die Entzugssymptome nicht ausreichend evaluiert. Bei Hurt et al., (1995) wurden ebenfalls die Wirkung und Nebenwirkung von Nikotinpflastern im Vergleich zu Placebo evaluiert. Hier traten Schlafstörungen bei 7,5% der Teilnehmer der Nikotin-Gruppe und bei 4,3% der Placebo-Gruppe als Nebenwirkung auf. In dieser Studie wurden die Entzugssymptome erfragt. Eine detailierte Angabe über die einzelnen Symptome wurde in der Studie jedoch nicht gelistet. Dadurch ist ungewiss, ob Insomnie dabei berücksichtigt war. Woraus dieser deutliche Unterschied resultiert, ist fraglich. Zum einen ist es möglich, dass bei Hurt et al. die Schlafstörungen als Entzugssymptome erfasst wurden, nicht aber als Nebenwirkung vom Nikotinpflaster. Zum anderen wurde in den ersten beiden gelisteten Studien die Nikotindosis nach 4 Wochen reduziert, wodurch möglicherweise stärkere Nebenwirkungen und dadurch Schlafstörungen auftraten. Eine getrennte Analyse für das zeitliche Auftreten der Schlafstörungen wurde in keiner der Studien durchgeführt.
Im Gegensatz zu diesen Studien wurde von Jorenby et al., (1996) eine Vergleichsstudie durchgeführt, in der die Probanden in der Entzugsphase nicht geraucht haben. Hier berichteten 11.4% der Nikotin-Gruppe und 14.2% der Placebo-Gruppe über Schlafstörungen als Nebenwirkung der Pflastertherapie. Schlafstörungen als Entzugssymptom wurde über die gesamte Dauer der Studie vermehrt berichtet. Das Nikotinpflaster konnte die Insomnie-Beschwerden nicht signifikant lindern.
Die Studie ist hochwertig, da das Rauchen als verzerrender Faktor der Entzugssymptome ausgeschlossen wurde. Hier traten Schlafstörungen häufiger in der Placebo-Gruppe auf. Dies spricht dafür, dass Schlafstörungen eher als Entzugseffekt zu erachten sind und nicht als Nebenwirkung. Es ist möglich, dass in den vorigen Studien das Nikotinpflaster mit dem zusätzlichen Rauchen und damit einhergehendem erhöhten Nikotinspiegel für die Schlafstörungen verantwortlich war.
In der Studie von Gourlay et al, (1999) traten unter Nikotinentzug mit Nikotinersatztherapien in 48,1% der Fälle Schlafstörungen auf. Diese wurden in ca. 96,7% der Fälle bei der höchsten Dosis (21 mg) berichtet. Allerdings wurde die höchste Dosis in den ersten 4 Wochen der Abstinenz appliziert, in denen auch die Schlafstörungen als Folge des Nikotinentzugs am stärksten ausgeprägt sind [Cummings et al., 1985]. Dafür spricht auch, dass die meisten Probanden am ersten Entzugstag über Insomniesymptome berichteten. Weiterhin zeigten die Probanden, die in der Entzugsperiode zusätzlich rauchten, signifikant weniger Schlafstörungen. Dieser Befund weist darauf hin, dass die Schlafstörungen eher dem akuten Nikotinentzug als der Nebenwirkung von Nikotinpflastern zuzuschreiben sind. Mit dieser Annahme ist vereinbar das Ergebnis der Studie von Fredrickson et al. (1995), in der Patienten in der Abstinenzphase von der 5. bis 9. Woche mit ähnlicher Dosis (22 mg) nur mit einer Häufigkeit von 7,6% Schlafstörungen angaben. Bei der doppelten Dosis (44 mg) waren die Insomnie-Beschwerden stark ausgeprägt; allerdings wurde diese Dosis wiederum in den ersten 4 Wochen der Abstinenz appliziert. Weiterhin lag der durch die 44 mg Nikotinpflaster erzeugte Kotinin-Spiegel deutlich oberhalb des Baseline-Kotinin-Spiegels, welcher den Schlaf durch die gesteigerte Aktivierung während der Nacht zusätzlich deutlich beeinträchtigt.
In der polysomnographischen Studie von Wetter et al., (1995) wurde bei Rauchern eine Abnahme der Schlaffragmentierung und dadurch auch eine bessere objektive Schlafqualität bei akutem Entzug mit Nikotinpflaster (22 mg) als mit Placebopflaster festgestellt. In diesem Fall wirkte das Pflaster wie ein „Ersatz“, welcher das fehlende Nikotin substituierte. Der Schlaf mit Nikotinpflaster normalisierte sich progredient im Verlauf der Studie. Am 3. Tag der Abstinenz zeigte sich eine Erhöhung der Tiefschlafphasen sogar über die Baseline-Werte vor dem Entzug während des gewöhnlichen Rauchens. Ein bemerkenswerter Befund der Studie ist, dass die Probanden eine Verschlechterung der subjektiven Schlafqualität angaben. Dies deutet auf eine Diskrepanz zwischen der subjektiven und objektiven Beurteilung des Schlafes hin. Die Angaben der Probanden über den Schlaf sind möglicherweise durch das subjektive Befinden während des Entzugs deutlich beeinflusst und korrelieren wenig mit den objektiven Messungen. Andersrum trug die verbesserte objektive Schlafqualität wenig zur Linderung der Entzugssymptome bei. Deswegen ist zu fragen, inwiefern die objektive Schlafqualität die Entzugssymptomatik überhaupt beeinflusst [Wetter et al., 1995].
Eine andere Studie [Aubin et Staner, 2006] zeigte bei ähnlicher Dosis (21 mg) auch die Abnahme der Micro-Arousals, die deutliche Zunahme der Tiefschlafphasen sowie die Zunahme der REM-Dichte. Die Anzahl der REM-Dichte war hauptsächlich im ersten Drittel der Nacht erhöht. Das Ergebnis, dass unter Nikotinpflaster mit 15 mg Nikotindosis der prozentuale Anteil von Tiefschlafphasen abnahm, ist möglicherweise dadurch zu erklären, dass diese Dosis die durch Nikotinentzug induzierten Änderungen der Schlafphasen nicht ausreichend kompensieren konnte. Darüber hinaus führten beide Nikotindosen zu einer Verlängerung der Einschlaflatenz, jedoch zu einer Abnahme der Gesamtwachzeit im Vergleich zu der Entzugsnacht ohne Pflastertherapie. Leider wurde in dieser Studie nur eine Entzugsnacht mit Nikotinpflaster beschrieben, somit ist die längerfristige Änderung des Schlafes unter Pflastertherapie nicht zu beurteilen. Wetter et al., (1999) lieferten ähnliche Ergebnisse. Hier führten Nikotinpflaster im Vergleich zu Placebopflastern bei Männern auch zu einer Abnahme der Anzahl von Arousals. Die Schlafstadien waren nicht verändert. Die aufgeführten Studien waren alle doppel-blind randomisiert, die Studien von Wetter et al. auch placebokontrolliert.
Im Gegensatz dazu zeigten sich bei Page et al., (2006) andere Ergebnisse. Am ersten Abstinenztag mit Nikotinpflaster zeigten sich in der PSG erhöhte Wachzeiten und eine Erhöhung der Microarousals und eine Abnahme von REM-Schlaf im Vergleich zu Placebo. Hier wurde das Nikotinpflaster allerdings unmittelbar vor dem Schlafengehen appliziert. Dadurch war der Effekt des Nikotinpflasters möglicherweise vermindert entfaltet. Zusätzlich wurden zwei verschiedene Dosen von Nikotinpflaster, 14 mg und 21 mg, abhängig von dem gewohnten Nikotinkonsum appliziert. Die Probanden, welche die 14 mg Nikotinpflaster erhielten, rauchten weniger als 10 Zigaretten pro Tag – bei den vorigen zwei Studien waren alle Teilnehmer starke Raucher (20-35 Zig./Tag). So ist es möglich, dass die Dosis der Nikotinpflaster für diese Probanden relativ hoch war und es demzufolge zu vermehrter Schlaffragmentierung kam. Die Studie enthält allerdings keine genauen Angaben, wie viele Probanden welches Pflaster erhielten. So fehlt auch die getrennte Auswertung der polysomnographischen Ergebnisse der beiden Nikotinpflaster. Weiterhin wurden die Probanden in der Studie zwecks Traum-Evaluation in den REM-Phasen sechsmal in der Nacht geweckt, welches auch zu einem möglichen Missverhältnis der Schlafstadien führt.
In dem Review von Colrain et al., (2004) wurde ebenfalls der Einfluss von Nikotinentzug auf die subjektive und objektive Schlafqualität thematisiert. In dem Review wurde angenommen, dass die Nikotinersatztherapien zur vermehrten Schlaffragmentierung führen, woraus zusätzlich eine vermehrte Schläfrigkeit und Dysphorie am Tag und eine erhöhte Gefahr zum Rückfall resultiert. Zur Unterstützung dieser Annahme dienten die Studien von Gillin et al. (1994) und Davila et al., (1994), bei welchen das Nikotinpflaster an Nicht-Rauchern erprobt wurde.
Zusammenfassung der Wirkung von Nikotin auf den Schlaf Gesunder
Die tierexperimentellen Untersuchungen zeigten, dass Nikotin in höherer Dosis appliziert die Einschlafzeit verlängert und zur Abnahme der Tiefschlafphasen und des REM-Schlafs führt. Nikotin führte bei gesunden Nicht-Rauchern zur ähnlichen Veränderung des Schlafes: Zunahme der Schlafphasen NREM-1 und NREM-2 und Abnahme von REM-Schlaf [Gillin et al., 1994] bzw. verlängerte Einschlaflatenz und Abnahme von REM-Schlaf [Davila et al., 1994].
Bei Rauchern wurde im Vergleich zu Nicht-Rauchern eine verlängerte Einschlaflatenz und Abnahme des Gesamtschlafzeit festgestellt [Soldatos et al., 1980], außerdem eine Zunahme von NREM-1- und NREM-2-Schlaf sowie Abnahme von NREM-3- und NREM-4-Schlaf [Zhang et al., 2006]. In der Entzugsphase zeigte sich bei Rauchern eine Abnahme der Einschlaflatenz und der Gesamtwachzeit [Soldatos et al., 1980] und vermehrte Arousals, Zunahme von nächtlichen Aufwachen und ein gehäufter Schlafstadienwechsel [Prosise et al., 1994]. Eine Zunahme von REM-Schlaf wurde beim akuten Entzug beschrieben [Kales et al., 1970]. Eine weitere Studie beschrieb in der Entzugsphase mit Placebo eine Zunahme von Arousals und Zunahme von NREM-2-Schlaf [Wetter et al., 1995]. Eine Zunahme von Microarousals wurde in der ersten Nacht des Entzugs ebenfalls gefunden [Aubin et Staner, 2006].
Während der Entzugsphase mit Nikotinpflaster bei Männern kam es zur Reduktion der Arousals und Zunahme der Tiefschlafphasen [Wetter et al, 1995; 1999]. Die Reduktion der Microarousals bei 21 mg Nikotinpflaster wurde ebenfalls beschrieben [Staner et al., 2006]. Nur eine Studie berichtete im Gegensatz zu den anderen von der Zunahme der Arousals während Pflastertherapie [Page et al., 2006].
Aus den vorgestellten Studien geht hervor, dass Nikotinpflaster unter Nikotinentzug – also in therapeutischer Anwendung – dem gestörten Schlaf entgegenwirkt, indem es zur Verbesserung der objektiven Schlafqualität führt, sprich Abnahme der Arousals und Verlängerung der Tiefschlafphasen. Dadurch ist davon auszugehen, dass die unter Nikotinentzug berichteten vermehrten Schlafstörungen eher dem Entzugseffekt von Nikotin als einer Nebenwirkung von Nikotinpflastern zuzuschreiben ist. Weiterhin wird aus der Recherche deutlich, dass eine deutliche Diskrepanz zwischen der subjektiven und objektiven Schlafqualität besteht. Während des Nikotinentzugs wurden subjektiv sowohl mit und ohne Nikotinpflaster über vermehrten Schlafstörungen berichtet. Polysomnographische Untersuchungen zeigen jedoch einen positiven Effekt der Ersatztherapien auf den Schlaf. Die subjektiv empfundenen Schlafstörungen unter Nikotinersatztherapie resultieren möglicherweise stärker aus dem Entzugsymptom, wie Craving, als aus einer objektivierbaren Beeinträchtigung des Schlafes. Weiterhin spricht die Feststellung, dass subjektive Schlafstörungen mit Nikotinpflaster selten zum Abbruch der Therapie führten, eher dafür, dass Nikotinersatztherapien eine empfehlenswerte Therapieoption während des Entzugs darstellen.
Depression und Nikotingebrauch
Durch die Einflussnahme von Nikotin auf den Schlaf, ist die Fragestellung, welche Wirkung Nikotin auf den gestörten Schlaf depressiver Patienten ausübt, von besonderem Interesse. Depressive Patienten weisen eine Veränderung der Schlafstruktur auf. Dies zeichnet sich hauptsächlich durch eine verkürzte REM-Latenz und durch vermehrten REM-Anteil am Gesamtschlaf aus. Dies konnte in den Baseline-Messungen von Haro et al., (2004) auch polysomnographisch festgestellt werden. Depressive zeigten gesunden Kontroll-Probanden gegenüber neben den erwähnten Änderungen des REM-Schlafes einen verkürzten Gesamtschlaf, verlängerte Einschlaflatenz und geminderte Tiefschlafphasen. Die Änderungen des REM-Schlafes gelten jedoch hauptsächlich als symptomatische Marker von Depression. In der akuten Entzugsperiode bei gesunden Rauchern zeigte sich eine Zunahme von REM-Schlaf. Dies entsteht möglicherweise durch die Kompensation der chronischen Suppression des REM-Schlafes während des Rauchens. Deswegen ist anzunehmen, dass Nikotinzufuhr bei depressiven Patienten zu einer Verringerung des erhöhten REM-Schlafes führen und dadurch einen positiven Effekt erzielen könnte.
Salin-Pascual et al. untersuchten die Wirkung von Nikotinpflastern in den aufgeführten 3 Studien an nicht-rauchenden depressiven Probanden. In den Studien wurde das Nikotinpflaster nur für einige Tage appliziert. Das einzige auffällige Ergebnis aller Studien in der PSG war die Zunahme der Gesamt-REM-Zeit. Weiterhin zeigte sich für die Evaluation der depressiven Symptome in HAM-D eine hochsignifikante Besserung der Stimmung nach Nikotinzufuhr.
Für die Interpretation dieser Ergebnisse müssen die tierexperimentellen Untersuchungen, welche die Regulation des REM-Schlafes thematisierten, einbezogen werden. In den Untersuchungen wurde festgestellt, dass Nikotin die serotonergen Neuronen der dorsalen Raphe-Kerne stimulierte. Diese Stimulation führte wiederum durch Hemmung der pedunculopontinen (PPT) und laterodorsalen Neuronen (LDT), welche für REM-Onset verantwortlich sind, zur Suppression der PGO-Spikes [Guzman-Marin et al., 2001; Mihailescu et al., 2001]. Allerdings zeigte sich in der Studie von Guzman-Marin trotz supprimierter PGO-Spikes eine Verlängerung der REM-Perioden. Deswegen wurde vermutet, dass Nikotin die REM-Onset-Neuronen auch direkt stimuliert und diese nicht ausschließlich durch den dargestellten serotinergen Mechanismus beeinflusst. Dieser Vermutung wurde jedoch in der Studie nicht näher nachgegangen. Als relevanter Faktor in der Pathogenese von Depression ist der Mangel an Serotonin anerkannt. Deswegen ist davon auszugehen, dass die dorsalen Raphe-Kerne durch den relativen Mangel an Serotonin den REM-Schlaf nicht ausreichend supprimieren. Dadurch wäre die deutliche Erhöhung von REM und verkürzter REM-Latenzzeit bei depressiven Patienten zu erklären. Demnach sollte Nikotin zu einer Erhöhung der Serotonin-Ausschüttung in den dorsalen Raphe-Kernen und zu einer konsekutiven Minderung des REM-Schlafes führen. Salin-Pascual stellte jedoch nach akuter Gabe von Nikotin eine Erhöhung der REM-Dauer fest. Dies ist möglicherweise dadurch zu erklären, dass Nikotin durch kurzfristige Applikation keine signifikante Wirkung auf die serotonergen Neuronen ausübt und die weitere Zunahme des REM-Anteils im Schlaf einer direkten cholinergen Stimulation der REM-Onset-Neuronen zukommt. Die signifikante Verbesserung der Stimmung wird von den Autoren eher durch die psychotrope Wirkung von Nikotin als die Konsequenz der veränderten Schlafparameter und die Einflussnahme auf das serotonerge System erklärt. Es lagen jedoch keine weiteren Studien vor, die diesen Ansatz weiter verfolgten.
In den Studien wurde weiterhin festgestellt, dass die Patienten mit einer kürzeren REM-Latenz unter Nikotinzufuhr eine höhergradige Besserung der depressiven Symptomatik erfuhren. Dieser Befund kann so interpretiert werden, dass diese Patienten ebenfalls eine verminderte Serotonin-Konzentration aufweisen, so dass die cholinerge, auch präsynaptische Wirkung von Nikotin auf andere Neuronen überwiegt. Im Hinblick auf den bislang bekannten Pathomechanismus der Depression und den Wirkungsmechanismus von Nikotin bleibt fraglich, inwiefern die durch akute Nikotingabe ausgelöste weitere Zunahme von REM als Ursache der positiven Wirkung auf die Stimmung depressiver Patienten anzusehen ist.
Haro et al., (2004) verfolgte im Gegensatz dazu den chronischen Effekt von Nikotinpflastern auf den Schlaf und auf die Stimmung bei depressiven Patienten über 2 Jahre hinweg. Interessanterweise zeigten sich in der Untersuchung andere Ergebnisse als bei Salin-Pascual et al. In der PSG-Messung fand sich nach einem Monat eine Besserung der objektiven Schlafqualität: Abnahme der Wachzeiten, Abnahme der Einschlaflatenz, Zunahme der Tiefschlafphasen und eine geringe Verlängerung der REM-Latenzzeit. Zu diesem Zeitpunkt war die Dauer des REM-Schlafs nicht signifikant verändert. Bis zum 8. bis 9. Monat waren die erwähnten Änderungen des Schlafes progredient. Zusätzlich zeigte sich eine beinahe Normalisierung der REM-Dauer. Mit dieser deutlichen Abnahme von REM korrelierte auch die größte Abnahme in den HAM-D-Scores, als Ausdruck für eine deutliche Besserung der depressiven Symptomatik. Durch die chronische Stimulation der dorsalen Raphe-Kerne durch Nikotin ist es möglich, dass es zu einem allmählichen Anstieg der Serotonin-Konzentration kam. Darauf weisen die Reduktion von REM-Schlaf, Abnahme der REM-Latenzzeit, die Zunahme von NREM-Schlaf sowie die Besserung depressiver Symptome hin. In der Entzugsphase zwischen dem 10. und 18. Monat blieb der REM-Schlaf stets verkürzt. Die geminderte HAMD-Score war ebenso beständig. Bei der Kontrolle im 18. Monat zeigte sich eine erneute Zunahme von REM, welche beinahe den Ausgangswert erreichte. Diese Änderung von REM ging nicht mit einer Verschlechterung der depressiven Symptomatik einher. Nikotin konnte also zu einer signifikanten Verbesserung der depressiven Symptomatik führen. Diese bestand neben einer beinahe Normalisierung der Schlafarchitektur aus einer signifikanten Verbesserung der gesamten HAM-D Score. Deswegen bietet sich Nikotin als möglicherweise wirksames Therapeutikum von Depression an. Die Diskrepanz der beiden Studien ergibt sich aus dem Unterschied der Nikotinwirkung nach akuter und chronischer Gabe. Die Verträglichkeit von chronischer Anwendung wäre zusätzlich zu prüfen. In der Studie von Haro wurden jedoch keine Nebenwirkungen beschrieben.
Interessanterweise stellten Wetter et al., (2000) fest, dass Frauen, die bereits eine depressive Phase erlitten, in der Nikotinentzugsphase eine signifikante Verlängerung der REM-Latenzzeit erfuhren im Gegensatz zur Kontrollgruppe, die keine depressiven Phasen in der Vergangenheit hatte. Alle anderen sowohl objektiven als auch subjektiven Entzugssymptome waren zwischen den beiden Gruppe weitgehend ähnlich. Anhand dieser Studie wurde eine erhöhte Vulnerabilität für Depression während der Nikotinentzugsphase nicht nachgewiesen. Dieser Befund spricht auch für eine cholinerge Überaktivität Depressiver.
Schlafapnoe und Nikotingebrauch
Gothe et al., (1985) fanden nach Anwendung von Nikotinkaugummis an Patienten mit obstruktiver Schlafapnoe eine Besserung der Apnoe-Symptomatik. Die Schlafapnoe-Dauer nahm in den ersten 2 Stunden ab. Bei 6 der 8 Teilnehmer traten in der ersten Schlafstunde keine obstruktiven Apnoen auf, bei weiteren 5 fehlten diese auch in der zweiten Stunde. Dieser positive Effekt von Nikotin konnte in weiteren Studien nicht erneut nachgewiesen werden. Davila et al., (1994) und Hein et al., (1995) fanden nach der Applikation von Nikotinpflastern keine Änderung in der Apnoe-Hypopnoe-Index. Zevin et al., (2003) konnten nach Anwendung von nikotinhaltiger Zahnpasta auch keine Änderung in der Anzahl von Apnoen in den ersten 4 Stunden des Schlafes feststellen.
Wetter et al., (1994) stellten in einer longitudinalen Kohorten-Studie fest, dass bei Rauchern ein höheres Risiko für obstruktive Schlafapnoen besteht. Dabei sind besonders starke Raucher gefährdet. Bei ihnen beträgt die Chance für Schlafapnoen OR: 4,44. In der Fall-Kontroll-Studie von Kashyap et al., (2001) konnten ähnliche Ergebnisse ermittelt werden. Hier betrug Odds Ratio 2,5 für Schlafapnoen unter Rauchern.
Prädiktive Faktoren für Schlafstörungen beim Nikotinentzug
Anhand der vorliegenden Literaturecherche können bestimmte Untergruppen indentifiziert werden, welche in der Entzugsphase vermehrt Schlafstörungen aufweisen und dadurch eher einem Rückfall ausgesetzt sind. In der Kohorten-Studie von Patten et al., (2000) wurde demonstriert, dass die drei Kriterien Rauchen, weibliches Geschlecht und depressive Symptomatik unter Adolescenten prädiktiv für die Entwicklung von Schlafstörungen in späterem Alter sind. Wetter et al., (1994) gaben an, dass Raucher häufiger an Schlafstörungen leiden als Nicht-Raucher. Bei rauchenden Frauen dominierte das Symptom von exzessiver Tagesschläfrigkeit, bei Männern das Auftreten von störenden Träumen. In der Studie von Gourlay et al., (1999) wurde gezeigt, dass bei Frauen unter Nikotinpflastertherapie häufiger Schlafstörungen auftreten.
Weiterhin treten bei Rauchern mit starker Nikotinabhängigkeit auch mehr Entzugssymptome auf [Hatsukami et al., 1985; Shiffman et al., 1995]. Wetter et al., (1999) untersuchten, ob in der Wirksamkeit von Nikotinersatztherapien ein Geschlechtsunterschied besteht. Hier zeigte sich bei Männern mit Nikotinpflastern eine abnehmende Tendenz nächtlichen Aufwachens. Männer mit Nikotinpflaster wiesen am 3. und 5. Tag signifikant weniger Arousals als die Placebo-Gruppe auf. Bei Frauen wurde keine abnehmende Tendenz im nächtlichen Aufwachen mit Nikotinpflaster gefunden. Probandinnen mit Placebo- und Nikotinpflaster wiesen am 3. Tag der Abstinenz die größte Anzahl an nächtlichem Aufwachen auf. Während die Wachzeit bei Frauen mit Placebo im Verlauf abnahm, zeigte sich bei Frauen mit Nikotinpflaster ein signifikanter Anstieg während des Entzugs. Frauen mit Placebo wiesen ebenfalls eine erhöhte Schlafeffizienz am 5. Abstinenztag auf, im Gegensatz zu Frauen mit aktivem Pflaster, bei denen die Schlafeffizienz unverändert blieb. Diese Ergebnisse zeigen also, dass die Nikotinpflastertherapie bei Frauen die Entzugssymptome weniger lindert und Placebo zu schnellerer Besserung der objektiven Schlafqualität führt.
Die Studie von Haro et al., (2004), in welcher Nikotinpflaster nach langfristiger Gabe bei depressiven Patienten eine wesentliche Besserung sowohl der objektiven Schlafqualität als auch der depressiven Symptome bewirkte, könnte einen Hinweis darauf geben, dass bei rauchenden Depressiven in der Entzugsphase dieser positive Effekt von Nikotin entfällt und dadurch stärkere Entzugssymptome auftreten. Diese verstärkten Entzugssymptome können auch die Grundsymptomatik triggern sowie zum Rückfall zum Rauchen beitragen. Die Entzugsperiode von Nikotin wurde bei depressiven Patienten in keiner Studie beschrieben
Zusammenfassend konnten durch die vorliegenden Studien das weibliche Geschlecht, die starke Nikotinabhängigkeit und die depressive Symptomatik als prädiktive Faktoren für Schlafstörungen in der Entzugsperiode festgestellt werden. Weiterhin führten Nikotinersatztherapien zur Verschlechterung der objektiven und subjektiven Schlafqualität bei Frauen. Dadurch sind diese Raucher möglicherweise während des Entzugs eher einem Rückfall ausgesetzt.
Subjektive Schlafstörungen aus dem Symptomkomplex abzugrenzen, ist äußerst schwierig. Die PSG-Studien zeigen eine Beeinträchtigung des Schlafes im Entzug. Dadurch sind Schlafstörungen als Prädiktor für einen Rückfall anzusehen. Die Besserung der objektiven Schlafparameter unter Nikotinersatztherapie und das bessere Outcome bei Probanden mit Nikotinpflaster im Vergleich mit Placebo indizieren, dass Schlafstörungen in der Entzugsphase eine wesentliche Rolle spielen. In der Studie von Grove et al., (2006) wurde eine Minderung der Insomnie-Beschwerden nach sportlicher Betätigung in der Entzugsphase festgestellt. Dies ging jedoch nicht mit einem verminderten Zigarettenkonsum einher. Die Rückfallrate wurde ebenfalls nicht ermittelt. Dadurch bedarf die Frage, ob eine primäre Behandlung der Insomnie-Beschwerden zur Abstinenzrate führt, einer eingehenderen Evaluation.
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Prüfungsangaben
Fakultät:
Medizinische Fakultät
Betreuer:in:
Hornyak, Magdolna
Prüfungsdatum: 22.10.2008
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